2013年12月07日
「プラリアとデノタスの勉強会をしました。」

岡山の街の健康応援団!!
岡山市の元気でやりがいのある調剤薬局
”はな薬局”by A.I.E.(Attitude Is Everything.)

プラリアとデノタスの勉強会をしました。

 20131129
by MH@東畦店 

 プラリア皮下注60mgシリンジ
 
一般名/デノスマブ(遺伝子組み換え) 

特徴
    骨吸収に必須のメディエーターであるRANKLを特異的に阻害する骨粗鬆症治療薬です。
    骨粗鬆症患者において、優れた骨折抑制効果を示します。
    腰椎のみならず、皮質骨の多い大腿骨頚部及び橈骨遠位端1/3に対しても骨密度増加効果を示します。
    6ヶ月に1回の皮下投与製剤です。
    骨粗鬆症患者を対象とした国内第形衫彎音邯海砲いて、総症例881例中159
  (
18.0%)に副作用(臨床試験異常を含む)が認められました。主なものは、
  低カルシウム血症7例(
0.8%)、背部痛7例(0.8%)、γ-GTP上昇7例(0.8%)、
  高血圧7例(
0.8%)、湿疹6例(0.7%)、関節痛5例(0.6%)等でした。[承認時]なお、
  重大な副作用として、低カルシウム血症、顎骨壊死・顎骨骨髄炎、アナフィラキシー、
  大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折、重篤な皮膚感染症が報告されています。
 

作用機序
   骨では、破骨細胞による骨吸収と、骨芽細胞による骨形成により、絶えず新陳代謝が
 行われています。骨粗鬆症では、骨芽細胞による
RANKLの発現が増加しています。
   RANKLは膜結合型あるいは可溶型として存在し、骨吸収を司る破骨細胞及びその
 前駆細胞の表面に発現する受容体である
RANKを介して破骨細胞の形成、機能及び生存
 を調節する骨吸収に必須のメディエーターです。
   RANKLの発現が増加することにより、破骨細胞の形成、機能、生存が亢進し、
 骨吸収が促進されます。骨吸収の促進は骨密度及び骨強度を低下させ、骨折のリスク
 が増加します。
   プラリアはRANKLを標的とするヒト型lgG2モノクローナル抗体で、人RANKL
 高い特異性と親和性で結合します。
   プラリアは、RANKLに特異的に結合することによりRANKLRANKへの結合を阻害し、
 破骨細胞の形成を抑制します。その結果、骨吸収が抑制され、皮質骨及び海綿骨の骨量が
 増加して骨強度が増強すると考えられます。

BP製剤との比較(作用機序)
 BP製剤は骨ミネラルとの親和性が極めて高く、投与経路に関わらず骨に選択的に集積する、
 骨に集積した
BPは破骨細胞に選択的に取り込まれ、メバロン酸経路を阻害することに
 よりアポトーシスを誘導し、骨吸収を阻害する。
プラリアは破骨細胞の形成を抑制するが、
 
BP製剤は破骨細胞のアポトーシスを誘導する。 
  臨床成績(治療期間中は全ての患者に対して毎日少なくとも600mgのカルシウム
 及び
400IUのビタミンDが補充されている)

(1)骨抑制効果
 
    国内第形衫彎音邯
  
1)  脆弱性の椎体骨折(新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪)
    
24ヶ月間の椎体骨折の累積発生率はプラリア群3.6%プラセボ群10.3%で
    プラセボに対して優位に抑制、優越性検証された。
    
(対象リスク減少率66%)
  
2)  新規椎体骨折
    
24ヶ月の新規椎体骨折の累積発生率はプラリア群2.2%、プラセボ群8.6%で
    プラセボに対して優位に抑制しました。
    
(対象リスク減少率74%)
 
    第形衫彎音邯魁奮こ哀如璽拭
  
1)  非椎体骨折
    
投与36ヶ月後の非椎体骨折のリスク低下は20
  
2)  大腿骨近位部骨折
  
投与36ヶ月後の大腿部近位部骨折のリスク低下は40%(FREEDOM試験全体)
  
75歳以上の高リスク群についてもリスク低下62%(低リスク:75歳未満 では6%)

(2)骨密度増加効果
 
国内第形衫彎音邯
  1)骨密度のベースラインからの変化率
    投与24ヶ月後における腰椎(L1-L4)、大腿骨近位部、大腿骨頸部、及び橈骨遠位
    端1/3の骨密度のベースラインからの変化率は、プラセボに対して有意な増加が
    認められました。
    プラリアは経時的に骨密度を増加させ、プラセボに対して腰椎(L1-L4)、大腿骨
    近位部、及び大腿骨頸部の骨密度は投与3ヶ月後から、橈骨遠位端1/3の骨密度は
    投与6ヶ月後(いずれも治療薬投与開始後の初回測定時点)から、全ての時点で
    有意な増加が認められました。
(3)骨代謝マーカーに対する効果
 
々馥眤茘形衫彎音邯魁DIRECT試験)
  
1)  血清CTX-1のベースラインからの変化率
    
骨吸収マーカーである血清CTX-1は、初回測定時点であるプラリア投与1ヶ月後
    
を含む全ての時点で、プラリアはプラセボに対して有意に低下しました。
  
2)  BAPのベースラインからの変化率骨形成マーカーであるBAPは、
    初回測定時点であるプラリア投与1ヶ月後を含む全ての時点で、プラリアはプラセボ
    に対して有意に低下しました。
(4)安全性(副作用、臨床検査値異常を含む)
    副作用
    骨粗鬆症患者を対象とした国内第形衫彎音邯海覗躱領881例中159例に副作用
    が認められました。主なものは、低カルシウム血症7例、背部痛7例、γ―GTP
    上昇7例、高血圧7例、湿疹6例、関節痛5例、等でした。(承認時)
    なお、重大な副作用として、低カルシウム血症、顎骨壊死、顎骨骨髄炎、
    アナフィラキシー、大腿骨転子及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折、重篤な皮膚感染症
    が報告されています。 

禁忌
    本剤の成分に対し過敏症の既往歴があす患者
    低カルシウム血症の患者
    妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 

用法・用量
通常、成人にはデノスマブ(遺伝子組み換え)として60mg6ヶ月に1回、皮下投与する(病院にて)

 使用上の注意    慎重投与
●低カルシウムを起こす恐れの患者
●重度の腎機能障害のある患者(使用経験がすくない、低カルシウム血症を起こす恐れがある)
    重要な基本的注意
   本剤はランマークと同成分(デノスマブ)を含むため併用を避けること
   低カルシウム血症のある患者は、本剤投与前に低カルシウム血症を治療すること
   本剤投与により低カルシウム血症が現れることがあるので、患者の状態及び臨床検査値に応じて適切にカルシウム・ビタミンDを補充する。また、投与後早期及びその後も定期的に血清カルシウム値を測定し、数値の変動や、痙攣・しびれ・失見当識当の症状に注意すること。海外では低カルシウム血症の発現日が確認出来た症例の約半数が初回投与から7日以内であった。
   骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏、加齢以外の要因が関与している場合があるので、治療に際してはこのような要因を考慮する必要がある。
   顎骨壊死・顎骨骨髄炎が現れることがある。BP製剤と同様にポジションペーパーを参照する。本剤の投与開始前は口腔内の管理状況を確認し、必要に応じて、患者に対して適切な歯科検査を受け、侵略的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵略的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬当を考慮する。(目安として投与から3ヶ月はあけて、治療後は2週間〜2ヶ月前後に再開)
   本剤、BP製剤を長期使用している患者において、非外傷性の大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折が発現してとの報告がある。デノスマブはBP製剤よりも発症率は低い、理由としては、作用機序が違うため、骨質の改善があるのでは?と考えられる。  

デノタスチュアブル配合錠
 カルシウム/天然型ビタミンD/マグネシウム配合剤
 (沈降炭酸カルシウム・コレシカルフェロール・炭酸マグネシウム)
 <デノタス開発の経緯>
本邦において、RANKL阻害剤(デノスマブ)の市販後、重篤な低カルシウム血症の副作用が報告されてことから、カルシウム及びビタミンDの経口補充の必要性について注意喚起がなされました。その中で、ビタミンDについては天然型ビタミンDを使用することが注意喚起されました。(*腎機能障害患者を除く)しかし、医療用医薬品として処方可能な天然型ビタミンDは存在しないため、医療用医薬品としてカルシウム及び天然型ビタミンDを投与できる医療環境を構築する必要がありました。
以上から、デノスマブの国内治療で併用実績を有するデノタスの製造販売承認申請を行い、20132月に製造販売承認を取得しました。
*腎機能障害のある患者では、ビタミンD活性化が障害されているため、腎機能障害の程度に
 応じビタミン
Dについては活性型ビタミンDを使用するとともに、カルシウムについては
 投与の必要性を判断し、投与量を適宜調節する。
 

デノタスの特徴
   2錠中にカルシウムとして610mg、天然型ビタミンD3として400IU及びマグネシウム
  として
30mgを含んでいます。
   カルシウムの吸収を促進する天然型ビタミンD3に加え、カルシウムの代謝に関与する
  マグネシウムを配合しています。
   デノスマブ投与時の低カルシウム血症の発現抑制効果が確認できました。
   ヨーグルト風味のチュアブル錠です。水なしでそのまま服用できます。
   本剤は、使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していません。なお参考として、本剤の一般医薬品(第2類医薬品)における安全性情報として、2002521日〜20121017日の期間に、265件の副作用が報告されました。

 処方上の注意
デノタスは、吸湿及び光により品質低下が認められています。分包はしないように伝えてください。患者に対しては、デノタスを他の容器(ピルケース等)に移さずに、ボトル容器のまま、遮光、室温で保管していただくよう伝えてください。 投与中の注意デノタス投与中には、血清カルシウムを測定してください、血清補正カルシウムが高値になった場合や高カルシウム血症に関連する症状(倦怠感、いらいら、嘔気、口渇等)が認められた場合は、デノタスの投与は避け、適切な処置を行ってください。

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