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2014年02月19日

抗ヒスタミン薬「ザイザルシロップ」の勉強会をしました。

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ヒスタミン薬「ザイザルシロップ」の勉強会をしました。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

２０１４年２月１９日
ＢｙＹＮ＠妹尾店

4月からザイザルのシロップ剤が発売されるにあたり、勉強会を行いました。

【ザイザル錠】
・ジルテック（セチリジン）のL体のみ分離。
・H1受容体に高い親和性、安定して結合するため、強力な抗ヒスタミン作用。
・成人1日1回就寝前に1錠、小児（7歳以上15歳未満）1日2回朝食後。
・就寝前に半錠ずつの投与。
・服用後30分から効き始め、24時間効果が持続する。
・錠剤が小さく飲みやすい。
・腎排泄・半錠にしても3ヶ月は安定。自家製剤加算OK。
・ジルテックより眠気は半減（1.9％）。それでも眠気の出る人はアレグラへ変更を。
・頓服でも効果が期待できる。
・抗アレルギー剤は花粉が飛散する1週間前から飲むとよいと言われている。

【ザイザルシロップ0.05％について】
・生後半年から投与可能。症状としては鼻水・皮膚湿疹など。
・新薬扱い　14日縛りあり。
・半年～1歳：2.5mL　1日1回
　1歳～7歳未満：2.5mL　1日2回　朝食後・就寝前
　7歳～15歳未満：5mL　1日2回　朝食後・就寝前　←半錠ずつ1日2回と同じ成分量
　成人：10mL　1日1回就寝前　適宜増減　最高20mLまで
・ガムシロップ味
・2倍希釈で2週間安定

【比較】
アレロック顆粒：2歳以上
クラリチンDS：3歳以上
ジルテックDS：2歳以上

【補足】
今後DSの発売もありうるとのこと。
生後半年から服用できる抗アレルギー剤はこれだけなので、有用だろう。
シロップ発売後も半錠の自家製剤加算がとれるのか質問しましたが、不明と言われました…。

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2014年02月14日

「薬物動態の鉄則」の勉強会に参加しました。

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「薬物動態の鉄則」の勉強会に参加しました。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

２０１４年２月１４日
ＢｙＹＮ＠妹尾店

薬物動態学10の鉄則　菅野先生　岡山コンベンションセンター（Ｈ２６．２．９）

●鉄則1：線形型薬物と非線形型薬物
・線形型薬物（90％）…投与量と血中濃度が比例する。
　→急な血中濃度の増減がないので、安定した効果が期待できる。
　→投与量の変更も比例式で可能。
・非線形型薬物…①ある投与量以上で血中濃度が急に上がる←代謝酵素の飽和のため
　　　　　　　　例）フェニトイン
　　　　　　　　②ある投与量以上で血中濃度が頭打ちになる
　　　　　　　　←血漿タンパク結合の飽和のため遊離型が増え、組織移行↑CL↑
　　　　　　　　例）バルプロ酸
　　　　　　　　←代謝酵素の自己誘導のため
　　　　　　　　例）カルバマゼピン、フェノバルビタール

	線形型薬物	非線形型薬物
薬物血中濃度	投与量に比例	投与量以上に↑or頭打ち
半減期	一定	投与量で変わる
速度式	一次速度式	Michaelis-Menten式
薬効・副作用の予測	可能	困難

例）ミカルディス40mg→80mgは非線形。血中濃度が急激に上がる。
ミカムロAPからBPになった患者さんには注意。単に2倍ではない！
血圧が下がりすぎる可能性も考慮して、家での血圧測定をしっかり勧める。

●鉄則2：腎排泄型薬物と肝消失型薬物
尿中未変化体排泄率fu＝尿中未変化体排泄量／（投与量×生物学的利用率）
fuが1に近ければ腎排泄型、0に近ければ肝消失型。
※添付文書では生物学的利用率が考慮されていない。
※排泄＝薬物がそのままの形（未変化体）で出て行く
　消失＝薬物が代謝されて、形が変化して出て行く
※効果をもつ活性代謝物は、未変化体と合わせて考える。

	腎排泄型薬物	肝消失型薬物
肝疾患時血中濃度	変化なし	不明
肝への負荷	少ない	あり
腎疾患時血中濃度	上昇	変化少ない
腎臓への負荷	あり	少ない
初回通過効果の影響	小	大
酵素阻害・誘導の影響	小	大
血液透析	可能	困難

ACEIには腎排泄型薬物、ARBには肝消失型薬物が多い。

●鉄則３：定常状態がある薬とない薬
①投与間隔／消失半減期が3以下であれば、定常状態がある薬。
　消失半減期の5倍の時間連続投与することで、血中濃度は定常状態に達する。
　→定常状態にならないと、効果を発揮しない。
　→だんだん効いてくるので、始めに効果が実感できなくても服薬を継続するように。
　→投与をやめて薬が体内から無くなるまでにも、
　　消失半減期の5倍の時間がかかる（補足へ）。

②投与間隔／消失半減期が４以上であれば、定常状態がない薬。
　→投与初期から効果を発揮する。
　→早期からの副作用に注意。DM薬であれば低血糖など。
　→血漿への累積は認められない＝累積率１とも表現される。

定常状態	ある	ない
投与間隔／消失半減期	3以下	4以上
定常状態到達時間	消失半減期×５	最初から一定
効果発現時間	定常状態到達時から	投与初期から

●鉄則４：薬物総クリアランス
CL：単位時間あたりに薬物が消失される血液容積
薬物体内消失速度V＝CL×薬物血中濃度C
CLtot×Cssave×投与間隔τ＝投与間隔間消失量X
投与間隔ごとに投与すべき薬物量＝X／バイオアベイラビリティF×塩係数S
※S＝有効な部分の分子量（活性本体）／全体の分子量（活性本体＋塩酸塩などの部分）

●鉄則5：単回投与時最高血中濃度
最高血中濃度＝体内最大有効薬物量／分布容積
→Cmax＝F×S×Dose／Vd
※Vdは薬が分布する場所の大きさ。大きいほど組織へ移行しやすい＝透析不可。

●鉄則６：定常状態平均血中濃度
定常状態…薬物流入量／時間＝薬物放出量／時間
→F×S×Dose／τ＝CL×Cssave
→Cssave＝（F×S×Dose／τ）／CL＝（F×S×Dose／τ）／（Vd×消失速度定数Kel）

●鉄則７：定常状態での最高・最低血中濃度
定常状態での最高・最低血中濃度＝平均血中濃度±１回投与量での血中濃度上昇幅／２
Cssmax・Cssmin＝Cssave±（F・S・Dose／Vd）／２
Cssaveが治療域内でも、Cssmax・Cssminが治療域から外れているかもしれない。

●鉄則８：腎障害時の投与量決定
Giusti-Hayton法
腎障害者投与量D(r)＝腎正常者投与量－蓄積量
D(r)＝D－D×fu×（１－CLcr(r)／CLcr）

クレアチニンクリアランスCLcrの推測
①年齢しか分からない場合：25才を過ぎるとCLcrは年に１％ずつ低下する。
　CLcr＝100mL/min－（年齢－25）×1％
②血清クリアチニン値Scrが分かる場合
　Cockcroft-Gault法
　男：CLcr＝（140－年齢）×体重／72×Scr
　女：CLcr＝男CLcr×0.85
③糸球体濾過速度eGFRが分かる場合
　CLcr＝eGFR／0.719

●鉄則９：一次速度過程の投与量変更
新投与量＝現投与量×目標血中濃度／現血中濃度

●鉄則10：非線形薬物動態
Michaelis-Menten式…酵素が関係する速度式
V＝d[S]／dt＝Vmax×[S]／（Km＋[S]）
　V：反応速度　　[S]：基質濃度　　Vmax：最大反応速度
　Km：Michaelis定数：Vmax/2の時の[S]
①基質濃度が低い（血中濃度が低い）時：[S]≪Km
　V＝Vmax×[S]／Km　　[S]に比例する一次速度式になる

②気質濃度が高い（血中濃度が高い）時：Km≪[S]
　V＝Vmax　　[S]に無関係のゼロ次速度式になる→消失反応が頭打ち→血中濃度↑↑

Michaelis-Menten式を応用して、
投与間隔間投与量D／τ＝Vmax×Css／（Km＋Css）
２パターンの投与量でそれぞれ血中濃度を測定し、連立方程式にして解くと、
VmaxとKmの値が得られる。
それらをMichaelis-Menten式に当てはめ、目標血中濃度を決めて計算すると、
その血中濃度を達成するための投与量が求められる。

●補足
例えば、副作用が出て薬物を中止した場合に、
その副作用はいつ無くなるか＝薬物はいつ体内から無くなるか
・若年者体内薬物消失時間＝消失半減期×5
・高齢者体内薬物消失時間＝高齢者消失半減期×10

高齢者消失半減期＝若年者消失半減期／（１－fu×高齢者薬物消失能低下率）
高齢者薬物消失能低下率＝（若年者CLcr－高齢者CLcr）／若年者CLcr

（感想）
計算式自体は学生時代を思い出し懐かしいと思えるものも多かったのですが、
それを実際に現場でどう活かすかは全く分かっていませんでした。
今回の講義・SGDで、それが少しだけできるようになった…かもしれません。
添付文書にある薬物動態の項目の重要さを再認識したので、これからはそこもしっかり読むようにします。

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2014年02月11日

「精神科領域薬剤｣の勉強会に参加しました。

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精神科領域薬剤の基礎知識　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

２０１４年２月１１日
ＢｙＹＮ＠妹尾店

抗うつ薬：気分の上がり下がりを軽減。
抗精神薬・抗不安薬：考えすぎを抑える。

●うつ病
うつ病ではモノアミンが減少→抗うつ薬で増やす。
モノアミン：セロトニン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ドーパミン、ヒスタミン等。
抗うつ作用は前者４つに関連。

昔の薬：三環系抗うつ薬…何でも増やす、受容体にも作用→副作用多い（眠気・起立性低血圧）
新しい薬：セロトニンやノルアドレナリンだけを増やす→副作用少ない。

三環系の利点
重症例（入院症例）でSSRIより効果が優れる。
使用経験が豊富で副作用が予想しやすい。薬価が安い。
四環系は抗うつ作用弱め。

SSRI：副作用の消化器症状が最初の１週間に多いが、徐々に弱くなる。
SNRI：他の薬と比べて作用発現が早い。消化器系副作用は少ないが、NAdにも作用するため、尿閉や循環器系副作用に注意。

ＮaSSA：中枢のシナプス前α2受容体に拮抗作用。
α2による抑制を外す→セロトニン、NAdの放出↑
5-HT2・5-HT3受容体に拮抗→性機能障害・消化器系副作用が出にくい。
増えたセロトニンは、抗うつ・抗不安に関わる5-HT1受容体に主に作用する。
しかし、H1受容体拮抗作用のため、眠気に注意。ヒスタミンは食欲に関係しているため、体重増加も。

抗うつ薬の選択
①副作用の少ないSSRI・SNRIが第一選択。中等症以下では三環系に対して非劣性。
②不十分なら他の抗うつ薬を考慮。
③不十分なら抗うつ薬の併用、気分安定剤の追加。

妄想・思考障害あり→D2遮断作用のあるもの（ドグマチール・アモキサン）
不安が強い→セロトニンに作用するもの（SSRIは不安障害に適応）。
意欲低下→NAdに作用するもの（SNRI・三環系）。

鎮静作用	強い	弱い
代表薬	三環系・NaSSA	SSRI・SNRI
注意点（副作用）	眠気	不眠・焦燥

副作用の鎮静・眠気は初期に表れやすく、徐々に慣れる。

高齢者への抗うつ薬投与は、認知機能を低下させやすい。
これには抗コリン・鎮静作用が関与するため、三環系・NaSSAはリスク因子になる。
→SSRI・SNRIは影響を与えにくい。

ジェイゾロフト・レクサプロ・トレドミンは代謝酵素阻害作用が弱い。
トレドミンは主に腎排泄のため、肝障害のある人に向いている。

●双極性障害・躁病
気分安定薬を使用。抗うつ薬は基本的に使わない。
血中濃度が上がりすぎると副作用→併用薬・投与量が変わったとき注意。
炭酸リチウム（リーマス）…SE：腎障害
抗てんかん薬（デパケン…SE：肝機能・血液障害、テグレトール…SE：血液・皮膚障害SJS、ラミクタール…グルクロン酸抱合で代謝される。SE：皮膚障害）
抗精神病薬（ジプレキサ・エビリファイ）

●統合失調症
第一世代：定型抗精神病薬
フェノチアジン系…効果は弱め。抗コリン・循環器副作用でやすい。ヒルナミンなど。
ブチロフェノン系…効果は強い。錐体外路障害でやすい。セレネースなど。

第二世代：非定型抗精神病薬
SDA（一般的に5-HT2A遮断＞D2遮断）：リスパダール、ルーランなど。
MARTA：セロクエル・ジプレキサは糖尿・体重増加に注意。

DSS（ドパミンシステムスタビライザー）：D2部分作動薬
アリピプラゾール「エビリファイ」…5-HT1A/2A部分作動もある。

抗精神病薬はアドヒアランスが悪い→続けやすい剤形を選択。
時効性筋注なら2～4週間ごとでOK。毎日服薬しなくてよい。
液剤はお茶と混ぜると力価が低下しやすい。

・副作用
錐体外路症状：ジストニア（固まる）、アカシジア（カクカク揺れる）、ジスキネジア（表情の異変）
→対策：薬剤の変更・減量（定型抗精神病薬＞SDA＞エビリファイ＞MARTA）
できなければ抗コリン作用のあるパーキンソン病薬を追加（アキネトンなど）。
抗振戦薬（インデラル・ランドセン）追加。

性機能障害・抗プロラクチン血症←プロラクチンを抑制するドパミンを抑制するため。
定型抗精神病薬（ハロペリドール）に多い。
→対策：変更・減量、D2刺激剤（カバサール）の投与。

●BZD系
抗不安薬と睡眠薬は基本的に同じ。GABA_A受容体に作用。
非BZD系：ω1選択性のアモバン・ルネスタ・マイスリーには抗不安作用なし。
依存性ははっきりしない。適切な使用を。耐性は認められにくいと思われる。
筋弛緩作用が強いと肩こりに効くが、ふらつきがでやすくなる。
高齢者には代謝の関係でワイパックスが使いやすい。

ロゼレム：メラトニン受容体作動薬
体内時計の調整。作用は弱い。軽度の人に。抗不安作用は無い。

●抗認知症薬
ChEIが主。メマリーとの併用も。
アルツハイマー型認知症ではグルタミン酸の受容体のうち、記憶の増強に関わるNMDA受容体が持続的に刺激され続けることで神経障害を起こす。
メマリー：弱いNMDA受容体遮断→持続的な刺激を抑制する。必要時の神経伝達には影響しない。必要な時だけ刺激されるように、ノイズを減らす！

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2014年02月06日

「岡山市薬剤師会勉強会　吸入療法の基礎知識」の研修会に参加しました。

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岡山市薬剤師会勉強会　吸入療法の基礎知識　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

２０１４年２月６日
ＢｙＹＮ＠妹尾店

喘息・COPD治療にはアドヒアランスが重要
→患者さん自身が疾患・薬について理解できるように
→薬局での服薬・吸入指導も大切！

【喘息】
●病態
・気道の慢性炎症
・可逆性の気管支狭窄
喘息コントロールがうまくいけば、炎症細胞の浸潤はかなり抑えられる。
コントロール不良の場合は気道炎症が持続し、気道を傷つけリモデリングを起こし、非可逆性の気流制限をもたらす。
喘息死は年々減っている（約2000人／2012年）が、90％を高齢者が占めている。
●目標
・健常人と変わらない日常生活
・発作が起こらない
・喘息死の回避
・非可逆性の気道リモデリング防止

【COPD】
●病態
・主に長期のタバコが原因
・進行性の肺や気管支の慢性炎症→肺胞が壊れていく
●目標
・QOL改善
・進行抑制

気管支喘息とCOPDの比較

	気管支喘息	COPD
問診・病歴	アトピー素因・家族歴・アレルゲン	喫煙
症状	発作性	労作性の息切れ
1秒率の可逆性	良好	不良
気流制限	可逆的	完全には可逆的でない
気道過敏性	高度亢進	少し亢進
胸部CT所見	異常なし	低吸収域
喀痰中細胞	好酸球↑	好中球↑
呼気中NO	増加	正常
経口ステロイドへの反応	良好	不良

両者を合併している場合も少なくない（30％前後）。

【吸入治療】
喘息の場合、まずは吸入ステロイド。
吸入ステロイドが普及するにつれて喘息死は少なくなっている。

●吸入の問題点
①正しく使えているか
・使い方が難しい
・デバイスが多く混乱しやすい
②自己判断による中断
・慢性疾患という自覚がなく、症状がないと止めてしまう

●吸入の種類
①エアゾール式（MDI：metered dose inhaler）
・吸入薬の容器をよく振る→十分に息を吐き出し、次に息を吸うタイミングに合わせて、
　吸入薬を押す（これが難しい）　→奥までゆっくりと吸い込んで、数秒間息を止める
　→ゆっくり息を吐き出す→うがい
・吸気流速低下時でも吸入しやすい
・粒子が小さく、末梢気道まで届きやすい
・ボンベを押す力が必要
・上記のような同調が難しい
②ドライパウダー式（DPI：dry powder inhaler）
・粉薬をセット→ゆっくり息を吐いた後、吸入器をくわえ早く深く息を吸い込み、
　数秒間息を止める→ゆっくり息を吐き出す→うがい
・自分のタイミングで吸入できる
・粒子形がやや大きく、ある程度の吸気流速が必要

エアゾールは同調して３秒ゆっくり深く！
ドライパウダーは１秒以上かけて速く深く！

息止めは無理のない程度に、できれば５秒間。

うがいは吸入ステロイドでは必須だが、患者さんが混乱しないように、
全ての吸入においてうがいをするよう指導してもOK。
食事前やハミガキ前に吸入することで口腔に残さないようにできる。

【各製品の特徴】
①喘息吸入薬
●エアゾール式吸入ステロイド
・キュバール：小児にも適応あり。
・オルベスコ：プロドラッグなので口腔カンジダのリスクが低い。
・フルティフォーム：β刺激との配合剤。押す力が必要なので補助具の活用を。
●ドライパウダー式吸入ステロイド
ディスカスは粉っぽい感じがある。水平を保つように。
・レルベア：β刺激との配合剤。操作が簡単。１日１吸入でOK。
　アドエアに代わるかもといわれるが、小児への適応はない。
　一部アドエアにあるCOPDへの適応もレルベアにはない。新薬縛りあり。
・パルミコート：比較的安全性が高く、安価。
・シムビコート：β刺激との配合剤。発作時に使うこともできる。
・アズマネックス：キャップを外すだけなので操作が簡単。
　カウンターがなくなるとキャップが取れなくなる。
②COPD吸入薬
・スピリーバ：抗コリン剤。レスピマットは初回操作が煩雑。薬局でして渡す方がよいだろう。
ブリーズヘラーはやや煩雑だが、吸入時にカプセルの回る音が聞こえ、カプセル内に薬が残っていないか
目で確認できるため、吸っている実感をもちやすい。

【喘息をもつ妊婦さんへ】
喘息患者さんでは早産・低体重児出産などの頻度が正常妊婦に比べて高いため、薬による喘息コントロールが大切！
ステロイドはデータの多いブテゾニド（パルミコート）が望ましいが、コントロールできていれば無理に変更しなくてもよい。
β刺激剤は吸入・経口ともに明らかな催奇形性の報告はない。
LTRブロッカーはヒトでのエビデンスが不明瞭なため、有益性がある場合に使用。

【発作への対応】
発作が軽いうちに使用して、効果が見られなくなるようなら受診する。
①SABAを1回量使用
②不十分であれば1時間まで20分おきに吸入を繰り返し、以後は1時間に1回を目安に吸入
③ピークフローが80％以上あり、薬効が3～4時間継続すれば問題ない
　SABAを1～2時間おきに必要とする場合、3時間以内に改善しない場合、
　症状が悪化する場合、中等度以上の発作の場合→受診やTELでDrに相談する。
　受診後はステロイドの点滴などが行われる。

【感想】
吸入のデバイスが改めて多様で煩雑だと感じました。患者さんにとって少しでも分かりやすいように、また混乱しないように、画一的にできる部分はできるだけして説明できたらと思います。

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