2014年06月24日
「パーキンソン病の薬物療法と外科的治療」の勉強会に参加しました。

岡山の街の健康応援団!!
岡山市の元気でやりがいのある調剤薬局
”はな薬局”by A.I.E.(Attitude Is Everything.)

   パーキンソン病の薬物療法と外科的治療 エバルス
                    
                                  2014年06月18日
                                    By YN@妹尾店
   
パーキンソン病
中脳(脳幹の中心部)黒質のドパミン神経細胞の脱落を生じる変性疾患。原因不明。
ドパミン不足→運動の指令↓
5060代 高齢者ほど多い 緩やかに進行 1000人に1 

4大症状
振戦:ふるえ 安静時に震える 片側に優位な震え
筋強剛:こわばり Drが腕を触った時にカクカクしている
無動・寡動:動きが遅い 表情が少なくなる 字が小さくなる 歩きにくくなる
姿勢保持障害:バランスがとりにくい 

歩く時の特徴:前傾姿勢、足より身体が前に出る、歩幅が小さい、手の振りがない、方向転換時にすくみが出る。

 ○その他の症状
自律神経症状(レビー小体に影響):便秘、排尿障害、発汗異常、立ちくらみ
睡眠障害:不眠、レム睡眠行動異常(夢を見ている時に動く、大声を出す)、むずむず足症候群
疼痛:ドパミンが足りないと痛みを感じやすくなる。パーキンソン患者さんは痛みを訴えやすい。
気分障害:うつ、意欲低下
精神異常・行動異常:幻覚、ギャンブルにはまる、性欲↑
認知機能↓ 

●パーキンソニズムの原因
・パーキンソン病
・多系統能萎縮症(MSA)・進行性核上性麻痺(PSP)…画像で鑑別できる
・その他:薬剤性・脳炎症・脳血管性など

鑑別:パーキンソン病以外の原因を調べて可能性を潰していく。
MIBG心筋シンチグラフィ…交感神経↓のため、パーキンソン病患者の画像では心臓部分が抜けている。
L-dopaやドパミンアゴニストを試しに飲んでもらい、効果が出ればパーキンソン病、出なければパーキンソン病ではないだろうと判断することも。 

○薬剤性パーキンソニズム
ドパミンブロッカー:向精神薬、胃薬、制吐剤など
抗うつ剤
Caブロッカー 

○評価スケール:薫幣紊特定疾患となる
機О貘性
供両側性
掘両側性+平衡障害・姿勢保持障害
検Ы電戮瞭虻郛祿欧世歩行可能
后補助なしでは歩けない

 ●治療
・ドパミン補充療法
・外科療法
・リハビリ

 ○ドパミン補充療法
L-dopa:レボドパ…効果が高い、早い、末梢SE↓、中枢への移行が悪い、食事の影響あり
・ドパミンアゴニスト…若い人の初期に、効果がマイルド、初期のSE多い、ジスキネジア↓、L-dopaの減量ができる→L-dopaSE
・その他…MAOB阻害薬:エフピー、COMT阻害薬:コムタン

L-dopaを続けていると効果が弱くなっていくが、ドパミンアゴニスト併用で軽減できる。
L-dopaを続けていると効果が弱くなっていくので、若い人にはドパミンアゴニストを使用。
5年くらいで効果↓…進行により神経が減っていくため、神経にドパミンが溜められなくなる。
対策としては、量や回数を増やしたり、
MAOB阻害薬やCOMT阻害薬を併用する。

 ○薬物治療の問題点
L-dopa=身体を動かすために服用。薬物量の微調整が必要!服用時間も正確に。
Wearing-off現象:L-dopa血中濃度に伴い、症状が変動する。80%の患者さんに。
 1日に34回飲んでも次の服用前に効果が切れてしまう。薬が切れると動けなくなる。
・不随意運動(ジスキネジア):薬を多用することで効きすぎてしまった結果、ドパミン過剰刺激→くねるような動き。

 ○外科療法
パーキンソン病+Wearing-off現象+70歳以下の若い方に。
脳深部刺激療法:DBSDeep Brain Stimulation
脳の深部に電極を留置し、微弱な電気インパルスを流して機能改善を図る。
安全、調節可能、やり直し可能。SEほとんどなし。
スイッチを入れた途端に症状が改善することも。
高価(400万円)、メンテナンス、電池の寿命(35年)あり。
このopeによって症状の日内変動が少なくなる。
薬物オフ時の底上げ効果=オンオフ時の差が減少する。
薬物オフ時のすくみ足に有効。レボドパの減量が可能。
レボドパ誘発性ジスキネジアの改善。薬剤抵抗性振戦にも有効。
ただし、薬剤療法の補助的役割である。レボドパ以上の効果は得られない。
長期的に効果があるが、進行を止めることはできない。
まず初期は薬物療法で、DBSをどのタイミングで行うか…Wearing-offやオンオフ、ジスキネジアが起こった時や治療抵抗期に考える。
このopeが発展していくと、倫理的側面の問題がある。

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2014年06月17日
骨粗鬆症フォルテオ」の勉強会をしました。

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    骨粗鬆症フォルテオ」の勉強会をしました。                    
                                  2014年06月16日
                                    By TM@東畦店

 ●骨吸収と骨形成
骨は、骨吸収と骨形成を繰り返すことでその形と健康を保っている。体内でカルシウムが必要となったり骨が古くなったりすると、「破骨細胞」が骨を壊し、カルシウムを血液中に流す。この骨の破壊を「骨吸収」という。すると今度は「骨芽細胞」が削られた部分を補修するように新しい骨を作る。これが「骨形成」である。
加齢や閉経などの理由で骨吸収と骨形成のバランスが崩れることにより、骨が弱く、もろくなり、骨粗鬆症への発症へつながる。

 ●ヒト副甲状腺ホルモン(PTH
ヒト甲状腺ホルモンは84個のアミノ酸からなる単鎖ポリペプチドホルモンであり、このN末端1-34アミノ酸に生物学的活性がある。フォルテオはこの1-34アミノ酸の部分を持つ遺伝子組み換えホルモン製剤である。

 PTHの骨への影響

 PTH――持続的→ 破骨細胞の数/機能↑ → 骨吸収↑ → 血清Ca++
   ――間歇的→ 骨芽細胞の分化/機能↑ → 骨形成↑ → 骨量/骨強度↑ 

上記のようにPTHは持続的に作用すれば、骨吸収が促進され、間歇的に作用すれば骨形成が促進される。通常体内では持続的にPTHが分泌されており骨吸収促進に働いている。しかしフォルテオを11回投与することは間歇的に作用を及ぼし、骨形成促進剤となる。       

●フォルテオの特徴
1.世界80か国以上で承認されている骨形成促進剤
・破骨細胞が亢進している状態の骨にフォルテオを投与すると、前駆細胞から骨芽細胞への分化促進、および骨芽細胞のアポトーシス抑制が起こり、骨形成が促進されることによって骨新生が誘発される。新しく作られた骨は質が良く、思春期の若い骨に戻すことができる。
・骨代謝マーカーに及ぼす影響を検証した試験により、骨形成マーカーを1か月で105%6か月で最大値である218%まで上昇させることが示された。  

2.BMDBone Mineral Density:骨密度)を有意に増加
・骨折の危険性の高い骨粗鬆患者を対象とした国内第形蟷邯海嚢椎BMD12か月で10.04%18か月で11.93%24か月で13.42%増加した。
・骨折の危険性の高い閉経後骨粗鬆症患者を対象とした外国実薬対照試験で腰椎BMD18か月で10.92%増加した(アレンドロネートは5.51%増加) 

3.骨折発生リスクを抑制
・新規椎体骨折発生率を84%抑制、非外傷性非椎体骨折発生率を53%抑制 

4.その他のデータ
・ステロイド性骨粗鬆症のBMDを改善、骨折発生率を抑制した。
・男性骨粗鬆症のBMDを改善した。
・背部痛を改善した。→骨質改善による効果と考えられる
・投与中止後も骨折の発生率を抑制した。
・ビスフォスフォネートで起こった顎骨壊死の症例に8Wフォルテオを投与し、改善したとのデータあり。 

*骨吸収抑制との比較
ビスフォスフォネート:破骨細胞を抑制し、骨吸収を抑制する。骨形成はわずかに行われるが、骨新生は十分といえない。→骨質に問題あり?非定型骨折の増加がみられる。

 ●フォルテオのDI 

◆効能効果:
骨折の危険性の高い骨粗鬆症

 ◆用法容量:
11回テリパラチドとして20μgを皮下注射する。なお、本剤の投与は24か月までとする。
24か月しか投与できないのは、ラットで投与量・投与期間に応じて骨肉腫の発生率が増えたとの報告があるため。生涯で24か月までであり、中断した場合でもトータルで24か月まで使用できる。
1W1回での検証も行ったが、高Ca血症に起因すると思われる頭痛や悪心の発生率が増加したため、11回とした。 

◆副作用:
一過性の血中Ca濃度上昇によると思われる、頭痛、悪心がみられることがある。通常、投与開始後3日〜7日くらいで発現し、短期間で消失する。

 ◆相互作用
禁忌はなし。
併用注意として活性型VD3製剤があり。→血清Ca濃度が上昇するおそれがあるため。実際には併用されているケース多数あり。またジキタリス製剤も高Ca血症に伴う不整脈があらわれる可能性があるため、併用注意となっている。 

◆薬物動態:
Tmax; 0.25hr  T1/2; 0.708hr(単回投与) 


 
●自己注射の手技・注意点について 

基本的にはインスリンの自己注射と同様であるが、異なる点もあるので注意が必要。

□手順1:注射針を取り付ける(インスリン用の針と共通)
□手順2:注入ボタンを引っ張る
→必ず赤い線が見えるまで引っ張る。途中までしか引っ張れていなかったら、注入ボタンが動かない。
□手順3:注射部位を消毒後、注射する(注射部位はお腹や太もも、場所は毎回変える)注射ボタンを押したまま5秒待ち、親指を離さずに皮膚から針を抜く。注入ボタンは黄色いシャフトが完全に見えなくなるところまで押し込むこと。
□手順4:注射針を取り外し、冷蔵庫に保管する 

<注意点>
1.  空打ちは初めてその製剤を使う時の1回のみ。(インスリンは注射の度、毎回行う)
1本で28日分使える。実際には30回分入っているが、1回分は初回の空打ち用、もう1回分は万が一気泡が入った時の空打ち用。 

2.  使用開始後も冷所(2〜8℃)で保管する。(インスリンは使用開始後、室温保存)開始前も冷所保存、持ち歩きは30分以内で。それ以上になる場合は専用の保冷バックなどを利用する。→患者様1人ずつにフォルテオスーツケースが用意されている。(中に説明書などとともに専用保冷ポーチ、保冷剤が入っている) 

3.  凍結させないようにする。少しでも凍結すると注入ボタンが押し込めなくなる。持ち運び時に保冷剤使うときも注意必要。直接接触すると凍結の恐れあり。専用ポーチでは保冷剤を入れる場所と製剤を入れる場所が別になっている。 

●その他
・他の骨粗鬆症製剤との併用は?
骨吸収抑制剤(BP剤、SERM)は作用機序上、骨形成機能が低下してしまうので併用しないほうが良いと考えられる。実際には併用するケースもみられるが、岡山県内でBP剤との併用で保険上査定された例もあるとのこと。
Ca剤や活性型VD3製剤は併用可能。併用注意にVD3剤あるが、臨床での血清Ca濃度上昇の報告はないとのこと。 

・投与時間はいつでもいいのか?忘れた場合は?
1日1回ならいつでもOK。忘れないためにはいつも同じ時間帯に投与するのがよい。忘れたときはその日のうちなら気付いた時に注射する。次の日に2回は投与しない。4〜6時間で消失すると考えられるので、前の投与から最低6時間あければ投与可能と思われる。 

・投与忘れなどで、初回投与から28日経過後も薬が残っている場合は?
1本28日用として作られている。そのため28日経過後の安定性などの試験データは存在しない。ただし、高価な薬でもあり実際にはそのまま最後まで使われるケースはある。その場合でも今のところは問題があったとの報告はない。 

・一度に何本まで処方できる?
3本まで。それ以上は保険で査定される。

 ●考察
骨吸収抑制剤はこれまでにいろんな種類の製剤が発売されているが、骨形成促進剤は初めての製剤であり、効果もかなり期待できそうである。特に骨質がよくなり、背部痛が改善されるのは良い点であると思う。薬局に多くの圧迫骨折の患者様が来られるが、少なくない患者様が痛みを訴えられ、辛そうにされている。
そのような患者様の痛みを緩和できるならコンプライアンス向上にもつながると思われる。ただ、対象患者は高齢の患者様が多い中で自己注射のハードルは、決して低くはない。今までは実際には投薬したことはなかったが、これから薬局で投薬する可能性もあるので、患者様が正しく自己注射できるようしっかり手技や注意点を伝えられるようにしなければならないと感じた。

     

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2014年06月16日
前立腺肥大に伴う排尿障害治療剤「ザルティア錠」の勉強会をしました。
 
岡山の街の健康応援団!!
岡山市の元気でやりがいのある調剤薬局
”はな薬局”by A.I.E.(Attitude Is Everything.)

    前立腺肥大に伴う排尿障害治療剤「ザルティア錠」の勉強会をしました。                    
                                  2014年06月16日
                                    By YI@妹尾店

【ザルティア錠について】
一般名:ダダラフィル錠
薬価基準 ザルティア®2.5mg 1錠:118.30
  
            5mg 1錠:230.60

<効能効果>
前立腺肥大に伴う排尿障害 

前立腺肥大に伴う排尿障害改善薬としては初めてとなるPDE5阻害作用薬。もともと 長時間作用型ED治療薬であるシアリスの用量を減らし前立腺肥大の治療薬として販売したもの。

<シアリストの違い>
シアリスとザルティアの成分は全く一緒だが上記で述べたように規格が違い、ザルティアは5mg錠までの低用量だが、シアリスは最大20mg錠まである。シアリスは基本的には性行為の前に単回使用するものだが、ザルティアは他の前立腺肥大の薬同様、11回内服する薬になる。またEDで使われるシアリスは自由診療に対し、ザルティアは保険適応が効く。

<用法容量>
成人には11回ダダラフィルとして5mgを経口投与する。
1. 中等度の腎障害のある患者では、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性があること及び投与経験が限られていることから、患者の状態を観察しながら112.5mgから投与を開始するなども考慮すること。
2. チトクロームP450 3A4CYP3A4)を強く阻害する薬剤を投与中の患者では、本剤の血漿中濃度が上昇することが認められているので、112.5mgから投与を開始し、患者の状態を観察しながら適宜5mgへ増量すること。 

<作用機序>
前立腺肥大は日本人男性の50歳で30%、60歳で60%、70歳で80%、80歳では90%に見られると言われている。残尿感やトイレが近くなったり、尿の勢いが弱くなったりといった症状が出て、EDの原因となることも知られている。

 ヒトの尿道、前立腺、膀胱頸部には一酸化窒素合成酵素(NOS)が存在し、一酸化窒素(NO)が細胞内の可溶型グアニル酸シクラーゼを活性化してcGMPを合成させることでシグナル伝達し、平滑筋の弛緩を起こすことで効率的に排尿できる。

 前立腺肥大症では肥大した前立腺により尿道抵抗が増大し排尿障害を起こす。前立腺肥大は膀胱の過伸展をもたらし膀胱の血流障害、炎症、酸化ストレスに伴う組織障害が生じる。

その結果、
NOSが低下に伴うNOの減少が血流障害を起こし、NOの減少はcGMPの産生低下を招く。
ザルティアは血管や下部尿路組織に分布するPDE5(cGMP分解酵素)を阻害することでcGMPの濃度を上昇させる。cGMP濃度の上昇により血管平滑筋が弛緩し下部尿路組織の血流や酸素供給量が増加する結果、組織障害が改善し下部尿路症状が改善する。

 薬物動態
用量AUCCmaxTmaxT1/2
5mg178495.6314.2
10mg3319174314.6
20mg5825292313.6
40mg10371446314.9
 
代謝
ダダラフィルは主に肝臓でチトクロームP450 3A4 によりカテコール体へ代謝されたあと、さらにメチル化、グルクロン酸抱合を受けカテコールグルクロン酸抱合体及びメチルカテコールグルクロン酸抱合体へと代謝される。 

考察
シアリスは単回投与後、36時間作用が持続する。ザルティアは単回投与では血中濃度は低いが5mgは連日投与することで、シリアスの有効血中濃度に達するほどの血中濃度が得られる。上記したようにシアリスはED治療目的で使われるが、保険適用がないため、ザルティアが使われる可能性もあるのではと考えられる。

     

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2014年06月06日
SGLT2阻害薬「フォシーガ」の勉強会をしました。
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SGLT2阻害薬「フォシーガ」の勉強会をしました。
                                             
                                 2014年06月06日
                                    By AY@東畦店

すでに、3/10UP分のスーグラ錠と作用機序、注意点などは同じですのでそれらの点については簡単にまとめます。

 ●糖尿病薬の新しい作用機序 ―SGLT2阻害―
3/10UP分のスーグラ錠と作用機序は同じですので簡単にまとめます。
・近位尿細管に発現しているSGLT2に作用してGlcの再吸収を抑制し血糖を下げる。
  SGLT2:原尿中のGlc再吸収の90%を担う
  SGLT1:原尿中のGlc再吸収の10%を担う

*尿中の糖濃度が上がるため必然と尿量も多くなるので脱水などに注意が必要:1日量として尿量350mlの増加が見られた。
SGLT1は小腸にも発現しており、これを阻害すると消化管障害や脱水のリスクの増加、新血管リスクの増加が懸念される。 しかし、SGLT2選択制に優れているからといってSEのリスクが減るわけではない。この点においてはまだ不明な点が多いようである。
*腎臓は1180gGlcを再吸収するが、フォシーガ5mgを服用することで64g256kcal相当)の余剰なGlcを尿中に排出できる。
*インスリン非依存的に血糖コントロールする。 

●対象患者
・メタボリック、肥満傾向で2型糖尿病患者
・罹病期間が短い者(〜13年ほどの患者が望ましい):罹病期間が長いとケトン体が体内にたまっている恐れがあり、ケトアシドーシス発生リスクが高まるため) 

●他の同作用機序薬と比較して
11回服用で服用しやすいタイミングに用法を設定できる。(T1/28~12時間)
  1回決めるとそのタイミングで続ける必要あり。
  
飲み忘れたら1回分とばすか用法を変更するか。
→空腹―高脂肪食摂取群、朝―夜の比較をしてAUCに優位な変化が見られなかったこと。
*夜間頻尿の心配もあったが、発現が少しは見られたものの有意差は見られなかった。 

●服薬指導で伝えるべきことや注意点
・作用機序:体内へ再吸収される分の余分な糖を体外へ排出させる。
SE:   尿量の増加・口渇など:水分補給をこまめにすること(イオン水などでなく水でも良い)
      低血糖:他の低血糖効果薬(特にSU剤、速効インスリン分泌促進剤、
        
GLP-1阻害薬)で低血糖症状が出ることがある→ブドウ糖だけでなく、
        身の回りの糖を摂取してもらっても
OK  

●製剤について
・一包化OK
・粉砕、半錠のデータはないがOKと思われるよう。   

●感想
新しい作用機序の薬なので、従来ある薬で治療中の患者さんでも作用やSEをきちんと説明し、理解してもらうことが大切だと思った。同時期に発売されるSGLT-2阻害薬の中では用法が異なる薬もあるので気をつけようと思った。
     

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